Официальный сайт первого в России, странах СНГ и Балтии просветительного журнала "Вместе против рака", посвящённого проблемам профилактики, диагностики, лечения онкологических заболеваний и реабилитации онкобольных

сегодня – рак не судьба и не приговор – это просто диагноз

Молекулярно-генетические методы

13
Декабрь
2017

А.С. Белохвостов, д.м.н.

Появление в организме злокачественных клеток связано с нарушением работы их генетического аппарата. Недаром одна из гипотез развития опухолевого процесса заключается в нарушении функционирования клеточного генома с последующим избыточным накоплением потомков ненормальной клетки. При этом в них за годы накапливаются тысячи мутаций (дефектов генов). Среди мутантных потомков выживают те, в которых повреждены гены, отвечающие за регуляцию клеточного деления, программированной клеточной гибели (апоптоз), дифференцировку (специализацию) тканей организма. Эти поломки имеют наибольшее значение для развития злокачественного процесса. Как правило, от первой мутации до формирования злокачественной опухоли проходят многие годы. Это скрытый, доклинический период. Именно в этот период важно проводить профилактические мероприятия, например, лечить хронические заболевания, предотвращать воздействие на организм вредных веществ или излучений, в том числе, чрезмерное воздействие солнечных лучей, принимать витамины, но не в избыточных количествах, и т.д.

Для диагностики рака на раннем этапе, когда опухолевый узел еще очень мал, и его трудно обнаружить, необходимы особенно чувствительные методы, среди которых выделяется метод полимеразнои цепной реакции (ПЦР), позволяющий найти, например, в плазме крови единичные мутантные клетки и даже отдельные фрагменты опухолевой ДНК с мутантными генами. Ранняя диагностика многократно повышает вероятность излечения от рака.

Другим направлением использования ПЦР – анализа дефектных генов опухолевого происхождения является молекулярно – генетический мониторинг заболевания т.е. контроль за отсутствием или, наоборот, присутствием ДНК опухолевого происхождения в плазме крови после операции и соответственно о присутствии или отсутствии опухолевых клеток любой локализации у больного. Молекулярно – генетический мониторинг позволяет также следить за уменьшением или увеличением опухолевого очага в организме в процессе лечения.

Наконец, анализ мутаций в ДНК из опухолевой ткани позволяет заранее предсказать возможный (положительный или отрицательный) эффект от применения выбранной схемы химиотерапии. Наглядным примером необходимости молекулярно – генетического анализа опухолевой ткани перед началом химиотерапии является случай с использованием соединений платины для лечения опухолей яичника. Применение соединений платины дает хороший эффект у половины больных тогда как другая схема лечения с использованием 5-фторурацила успешна лишь у трети больных. Кажется очевидным, что соединения платины лучше для лечения больных опухолями яичников, чем 5-фторурацил. Однако, если проанализировать ситуацию и провести молекулярно – генетические анализы больным, то окажется что цисплатина или подобные ей препараты платины помогают в основном больным, у которых не поврежден ген р53-ген супрессор (тормозящий) опухолевого роста. У другой же половины больных,в опухолевых клетках которых ген р53 поврежден, соединения платины не эффективны. Отчего это происходит?

Дело в том, что ген белка Р53 активируется повреждениями и разрывами в ДНК, образующимися под действием цисплатины. Далее нарабатывается большое количество белка Р53, который в свою очередь запускает каскад реакций, приводящих к активации в клетке ферментов, разрушающих белки и нуклеиновые кислоты (важнейшие компоненты любой живой клетки). Их разрушение приводит к программированной гибели клетки – так называемому апоптозу. Если ген р53 опухолевой клетки нарушен, то синтезируется неполноценный белок Р53, и он не может запустить каскад реакций, приводящих к гибели этой опухолевой клетки. Значит, клетки организма с нормальным геном будут страдать от цисплатины, а опухолевые будут преспокойно размножаться. При поврежденном гене р53 цисплатина только усугубляет положение больного.

Следовательно, если использовать цисплатину в лечении только у той группы больных, у которых в опухолевых клетках ген р53 в порядке, эффективность препарата будет близка к 100%. В случае же, когда ген р53 в опухоли мутантный, следует использовать другую химиотерапию. Например, тем, у кого метаболизм 5-фторурацила не нарушен, можно рекомендовать химиотерапию 5-фторурацилом.

Приведем еще один подобный пример. В двух из трех случаев меланомы и опухолей щитовидной железы (паппилярных аденокарцином) имеется мутация в строго ограниченном участке гена B-raf (ген серинтреониновой протеинкиназы, участвующей в стимуляции клеточного деления опухолевых клеток). Создан ингибитор B-raf протеинкиназы, который останавливает деление опухолевых клеток, если в них имеется мутантный ген B-raf. На основе его создан противоопухолевый препарат Вау43-9006,который успешно проходит испытания. В отличие от стандартной химиотерапии такие препараты действуют целенаправленно на клетки с поврежденным геном. Такая специфическая терапия называется таргет-терапия (мишеневая терапия) и именно таргет-терапия наиболее перспективна в лечении рака. Этот вид терапии очень молод, и механизмы воздействия ряда препаратов еще не полностью изучены.

В настоящее время разработан целый ряд нетоксичных или малотоксичных препаратов, которые исправляют поведение клетки с каким-либо мутантным геном, однако, каждый из препаратов действует специфически на какой-то один каскад (этап) в регуляции клеточного деления или программированной гибели клеток. Одна из новейших групп лекарств – это ингибиторы тирозинкиназ.т.е. ферментов, переносящих фосфор на аминокислоту тирозин в различных белках регуляторных внутриклеточных каскадов. Один из таких препаратов – Гливек, который оказался очень эффективным при лечении хронического миелолейкоза.

Все новые достижения, о которых шла речь в данной статье, стали возможны благодаря расшифровке генома человека, то есть благодаря открытиям последних двух-трех лет. Это дало мощный стимул в понимании внутриклеточной регуляции процессов деления, гибели или специализации (дифференцировки) клетки, т.е. приобретения клеткой тканевой принадлежности (например, клетки эпителия, клетки соединительной или какой-либо иной ткани). В регуляции клеточного деления и программируемой клеточной гибели участвует несколько тысяч генов и их продуктов. Большинство из них известно, и ясна их роль в тех нескольких сотнях сигнальных путей, которые определяют выбор решения клетки делиться, самоуничтожаться или приобретать специализацию. Естественно, что большинство практикующих химиотерапевтов не в силах самостоятельно оценить роль дефектов тех или иных генов, кодирующих белки внутриклеточных сигнальных каскадов. Здесь на помощь приходят специалисты по молекулярной онкологии (раздел молекулярной медицины), новой дисциплины, которая станет, по-видимому, одной из ведущих медицинских специальностей XXI века.

Совместное принятие решений в индивидуальном выборе нетоксичных или малотоксичных средств химиотерапии для онкологического больного продлит его жизнь и улучшит качество жизни. Это решение будет основываться на знании генетических повреждений в конкретной опухоли и способах коррекции поврежденного каскада регуляции новыми мишень-специфическими препаратами(таргет-терапия). Выпущенное нами в 2002 году пособие для врачей «Онкомаркеры. Молекулярно-генетические, иммунохимические и биохимические» поможет химиотерапевту-практику ориентироваться в использовании молекулярно-генетических анализов для индивидуальной коррекции химиотерапии.

 

Яндекс.Метрика
Год
Номер журнала
Название статьи
Автор
Ключевые слова

Valid XHTML 1.0 Transitional Правильный CSS!

Rambler's Top100

 

alt

Сайт создан и поддерживается группой профилактики канцерогенных воздействий РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в рамках федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011гг)"
Все права защищены и охранются законом.
При использовании материаллов указание источника и ссылка на http://www.vmpr.ru обязательны